Moléculas a reacción

Blog de divulgación del Instituto de Síntesis Química y Catálisis Homogénea

Una dosis de esteroides

José I. García Laureiro, ISQCH

El pasado 30 de enero conocimos la noticia del fallecimiento de Carl Djerassi a los 91 años de edad. Químico de formación, la química se le quedó corta y desarrolló también una gran actividad literaria como novelista y dramaturgo. Austriaco de nacimiento, su condición de judío le hizo emigrar a los Estados Unidos de América en 1939. En 1942, mientras trabajaba en los laboratorios CIBA, desarrolló y patentó uno de los primeros antihistamínicos comerciales. Con esto ya se hubiera ganado el respeto y agradecimiento de los alérgicos para el resto de su vida, pero sólo era el principio. A Carl Djerassi se lo conoce sobre todo por ser “el padre de la píldora” (él mismo se definió en alguna ocasión como “la madre de la píldora”). “La píldora” no necesita apellidos, ya que todo el mundo sabe que hace referencia a los anticonceptivos orales.

Carl Djerassi

Carl Djerassi

Sin embargo, en la historia completa del desarrollo de estos compuestos hay muchos más protagonistas, alguno de ellos igual o más relevante que el propio Djerassi. Los descubrimientos científicos a menudo tienen muchos padres y madres, y unas historias tras de ellos que no desmerecen nada al argumento de cualquier novela de intriga y aventuras.

Y para empezar la historia por algún sitio, hagámoslo por las hormonas esteroides u “hormonas sexuales”, como se las ha conocido desde su descubrimiento. A lo largo de la década de 1930 se fue descubriendo y conociendo la estructura química de este tipo de hormonas. Tras haber descubierto previamente la estrona, en 1931, el químico alemán Adolf Butenandt descubrió la androsterona, y pronto relacionó su estructura química con la del colesterol. En 1934, este mismo químico aisló la progesterona, y en 1935, un químico holandés, Ernst Laqueur, aisló la testosterona. Butenandt y el químico croata Leopold Ružička, trabajando de forma independiente, describieron la síntesis de la testosterona a partir de colesterol. Ambos recibieron el Premio Nobel de Química en 1939 por su aportación al conocimiento de la química de los esteroides. Lo que hay que remarcar en este punto es que todos estos trabajos de aislamiento de hormonas se realizaban a partir de miles de litros de orina de animales, a menudo de explotaciones ganaderas o de las caballerizas del ejército, o bien de restos animales, como ovarios de cerda o bilis de buey. Por ejemplo, a partir de 2.500 ovarios de cerda se pudo aislar tan solo 1 mg de progesterona.

Las "hormonas sexuales" y su relación estructural con el colesterol

Las “hormonas sexuales” y su relación estructural con el colesterol

También en los años 30 se propuso la administración de hormonas sexuales para el control de la natalidad, pero estaba claro que el aislamiento a partir de fuentes animales no iba a ser la solución para la producción masiva de este tipo de compuestos. Es aquí donde aparece Percy L. Julian, un químico estadounidense que, prácticamente en paralelo con los anteriores investigadores, estaba trabajando en el aislamiento de fitosteroles, un tipo de sustancias esteroides presentes en las plantas. En 1934, Butenandt había demostrado que el estigmasterol, u esteroide presente en las habas de la soja, podía transformarse químicamente en progesterona. En 1940, Julian estaba obteniendo unos 45 kg diarios de una mezcla de esteroides de plantas, con actividad como hormonas sexuales. Pronto fue capaz de producir una libra (0,454 kg) de progesterona pura, cuyo precio de venta alcanzó 63.500 US$, es decir, 140 US$ el gramo. Pero el auténtico mago de los esteroides estaba aún por salir a escena: Russell E. Marker. Marker demostró tener una fuerte e independiente personalidad ya desde su tesis doctoral, cuando se negó a seguir unos cursos recomendados por su director, Morris Kharasch. Éste vaticinó que Russell acabaría siendo un “analista de orina”. Bueno, como veremos no anduvo tan lejos de acertar, finalmente, pero por motivos bien distintos a los que él supuso.

Russell_Marker

Russell E. Marker

Marker empezó su carrera en 1926 en la empresa Ethyl Gasoline Corporation, y fue allí donde no sólo inventó el concepto de número de octano (que todavía empleamos cuando vamos a echar gasolina al coche), sino que se dio cuenta que los hidrocarburos ramificados reducían la detonación prematura de la gasolina en el cilindro del motor (“knocking” o pistoneo). Como en el caso de Djerassi, solo por este descubrimiento, los conductores ya podrían haberlo recordado con agradecimiento de por vida. Pero Russell quería más… En 1928, ya aburrido de la química de los hidrocarburos, comenzó a trabajar en el Instituto Rockefeller acerca de las medidas de rotación óptica. En 1934 decidió que sería interesante cambiar el foco de su investigación a la química de los esteroides. Cuando su jefe se negó a ello, simplemente se marchó a otra parte, al Pennsylvania State College, a un puesto financiado por la empresa Parke-Davis. Entre 1936 y 1937 aisló 35 g de progesterona pura a partir de extractos de orina de vacas y yeguas enviados por la empresa, cumpliendo en parte los vaticinios de su antiguo director de tesis. Sin embargo, Marker también iba detrás de los esteroides de las plantas. En 1938 propuso una estructura para la sarsasapogenina, un esteroide aislado de la zarzaparrilla, cuya fórmula previamente propuesta resultó ser errónea. Marker se dio cuenta que la estructura real de la sarsasapogenina era mucho más fácil de transformar químicamente y, mediante un procedimiento que luego se conoció como “degradación de Marker”, pudo transformarla en progesterona. Sin embargo, la zarzaparrilla era aún una fuente muy cara de esteroides, debido a la pequeña cantidad que podía aislarse de cada planta.

La degradación de Marker y la síntesis de progesterona

La degradación de Marker y la síntesis de progesterona

Marker se fijó entonces en la diosgenina, químicamente muy similar a la anterior, y que podía obtenerse de los bulbos de plantas liliáceas o de plantas dioscóreas. A partir de la diosgenina, utilizando su procedimiento de degradación, Marker también pudo obtener progesterona, pero el problema económico todavía persistía. Tras una búsqueda de posibles fuentes vegetales de diosgenina, en 1941, mientras hojeaba un libro de botánica, Marker descubrió que en México existía una planta del género Dioscorea, conocida localmente como cabeza de negro (un tipo de ñame o batata), ¡cuyos bulbos podían pesar hasta 100 kg! Ni corto ni perezoso, desoyendo los consejos de la embajada de su país, y sin hablar una palabra de español, Marker se plantó en México DF en enero de 1942 y, tras un accidentado viaje, logró volver a Penn State con un buen pedazo de la raíz de la planta en cuestión. Como suponía, fue capaz de aislar diosgenina en buenas cantidades. En su opinión, mejor que transportar la materia prima hasta los bien equipados laboratorios estadounidenses era instalar los laboratorios de transformación química en México, cerca de los lugares de producción. Ni Parke-Davis ni otras empresas a las que contactó se mostraron entusiasmadas con la idea. Marker, una vez más, no dio su brazo a torcer y decidió llevar a efecto su idea por sí mismo. De paso, se negó a firmar la patente del proceso de degradación, que pasó así a ser de dominio público. Con todos sus ahorros, se instaló en Veracruz y con sus contactos mexicanos comenzó el tratamiento de 10 Tm de raíces secas de cabeza de negro, de donde consiguió preparar 3 kg de progesterona pura, a un precio de venta 80 US$ el gramo. En 1944, junto con otros socios mexicanos, fundó la empresa Syntex. En tan sólo un año, Syntex estaba vendiendo la progesterona a 50 US$ el gramo. Pero de nuevo la fuerte personalidad de Marker iba a hacerle dar un giro en su vida. A mediados de 1945, una agria disputa por motivos económicos hizo que diera el portazo y abandonara Syntex. Creó una nueva empresa en Texcoco, Botánica-mex,  y continuó fabricando progesterona. En el ínterin, descubrió que otra planta del mismo tipo, de nombre barbasco, tenía 5 veces más diosgenina que la cabeza de negro, lo que mejoraba el proceso.

Luis Miramontes y George Rosenkranz en 2001

Luis Miramontes y George Rosenkranz en 2001

Mientras tanto, las cosas no iban tan bien en Syntex. Pronto descubrieron que Marker, quien realizaba personalmente el proceso final de síntesis de progesterona, no había dejado ninguna indicación escrita del mismo, y que incluso las etiquetas de las botellas de reactivos estaban escritas en código. Resultaba imposible reproducir las reacciones de síntesis de progesterona. Una búsqueda desesperada y a contrarreloj les llevó a fichar al químico húngaro formado en el ETH suizo, George Rosenkranz. Fue Rosenkranz quien formó un sólido grupo de investigación en Syntex, introduciendo a Carl Djerassi y a Luis Miramontes, entre otros. A finales de 1945, Syntex estaba de nuevo vendiendo progesterona. Pronto se mejoró tanto el método de síntesis, que el precio cayó a 2 US$ el gramo. A principios de los 50, Djerassi mejoró un método sintético para producir cortisona a partir de progesterona, pero este método se vio superado por otro, desarrollado en 1951 por Upjohn Co., basado en trasformaciones microbianas. En cualquier caso, Syntex se convirtió en la principal proveedora de progesterona para Upjohn Co., a menos de medio dólar el gramo. También en 1951, Djerassi y sus colaboradores describieron la síntesis de la noretindrona, el primer anticonceptivo oral comercializado. ¡La píldora, al fin!

Cortisona y noretindrona, dos de los logros de Carl Djerassi

Cortisona y noretindrona, dos de los logros de Carl Djerassi

Russell Marker y Carl Djerassi, juntos en Penn State

Russell Marker y Carl Djerassi, juntos en Penn State

Como os prometí al principio de este largo post, bucear en los descubrimientos químicos puede ser apasionante… incluso sin tener que saber demasiada química.

EL LADO HUMANO DE LA QUÍMICA

Cuando hablamos de los científicos y sus descubrimientos, rara vez nos fijamos en el aspecto humano de su historia, que a veces tiene mucho más que ver con los resultados de lo que nos imaginamos. En el caso que nos ocupa hoy, algunos de los protagonistas vieron sus vidas y su trabajo salpicados por circunstancias personales, relacionadas con su raza o su origen, todo ello agravado por el agitado periodo político que se vivió en la Europa de los años 30 y 40. Así, a Djerassi se le negó la ciudadanía austriaca por su condición de judío, tras la anexión de Austria por Alemania en 1938. Para evitar terminar en un campo de concentración, tuvo que huir a Bulgaria primero y, en 1939 a los EE.UU., donde desarrolló toda su carrera. Adolf Butenandt, por el contrario, se afilió al partido nazi en 1936 (¿tendría su nombre algo que ver con ello?), antes de recibir el premio Nobel en 1939, que por cierto no pudo recoger ni disfrutar, ya que Hitler prohibió a los científicos alemanes hacerlo (más tarde recibió la medalla y el diploma, aunque no el premio económico). Participó en proyectos de investigación militar durante la Segunda Guerra Mundial, si bien esto no le supuso ningún problema tras la finalización de la misma. En cuanto a Percy L. Julian, no pudo terminar su doctorado en Harvard, a pesar de haber ganado una beca de estudios, por ser de color. La universidad le retiró su plaza de profesor asistente a mediados de los años 20, lo cual le imposibilitaba para obtener su doctorado, porque no estaba bien visto que un profesor de color (negro) diera clase a alumnos de otro color (blancos). Curiosamente, Julian obtuvo su doctorado en Austria en 1931, donde los prejuicios raciales eran mucho menores, entonces, que los que había en EE.UU. La de vueltas que da la vida…

Adolf Butenandt y Percy L. Julian

Adolf Butenandt y Percy L. Julian


Carnaval

Este artículo participa en el XLIV Carnaval de Química – Edición Ru – alojado en el Blog de Melquiades de Guillermo Peris aka @waltzing_piglet.

Acerca de isqch

El Instituto de Síntesis Química y Catálisis Homogénea (ISQCH) es un instituto de investigación química mixto entre el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad de Zaragoza.

3 comentarios el “Una dosis de esteroides

  1. Me encantó su artículo. Pero ojalá escribiera México así, con “X”, como lo escribimos los meXicanos y muchos latinoamericanos.
    Saludos desde México😉

    • isqch
      06/02/2015

      Pues lo cierto es que lo consideré, sobre todo habida cuenta del gran número de lectores que tenemos allí, pero al final me decidí por utilizar la grafía que empleamos en España, por ser coherente. Tampoco hablo de Deutschland al referirme a Alemania, a pesar de que es el nombre que sus habitantes dan al pais. Además, ya sabes que los españoles tenemos la mala costumbre de pronunciar “Mécsico” si leemos México. Algún día aprenderemos…😉
      Por la misma razón de coherencia, nunca escribiría Jimena, en lugar de Ximena, porque para los nombres de personas conservo el original (Adolf Butenandt y no Adolfo Butenandt). Así que muchas gracias por tu comentario, Paula Ximena, y que sigas disfrutando de nuestro blog.

    • jigarciaisqch
      07/02/2015

      Paula Ximena, me trago mi comentario anterior y mis explicaciones. Acabo de comprobar que la grafía recomendada por la RAE es México, de forma que lo he corregido en la entrada, tanto en el nobre del pais como en su gentilicio. Dicen que rectificar es de sabios, pero lo seguro es que rectificar es de equivocados, en primer lugar. Gracias por tu comentario y prometo no repetir el error🙂

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