Moléculas a reacción

Blog de divulgación del Instituto de Síntesis Química y Catálisis Homogénea

Química y patentes (III): la importancia de la estructura molecular

Fernando Gomollón Bel (ISQCH)

Hace unos meses empezamos en Moléculas a reacción la serie “Química y patentes”. Hablamos de medicamentos para el tratamiento del trastorno bipolar y de los problemas que ocasionó el tetraetilplomo como antidetonante de las gasolinas. Hoy retomamos la serie para hablaros de la importancia de la determinación estructural.

La determinación estructural es una disciplina fundamental de la Química. En los laboratorios de investigación se sintetizan continuamente moléculas nuevas, de estructura y composición desconocida. Para descifrar el rompecabezas se recurre a una serie de técnicas como la resonancia magnética nuclear, la espectrometría de masas, el análisis elemental o la cristalografía de rayos x. Esta última, la cristalografía, es la técnica ideal. Es como hacer una foto de la molécula, sabes dónde están todos y cada uno de sus átomos. Pero la técnica requiere que las moléculas cristalicen, es decir, que formen un sólido con una estructura ordenada. Tienen que estar quietas para que no salga borrosa la foto. En algunos casos, obtener cristales es una tarea complicada; no todas las moléculas cristalizan fácilmente. Esta vez, no haber sacado la foto de la molécula llamada ONC201 les puede salir muy caro a la Penn State University y la compañía Oncoceutics.

El origen de ONC201

Un grupo de investigadores de la Penn State University estudiaba, con la ayuda económica del National Cancer Institute (NCI) de EE.UU., la actividad antitumoral de varios productos novedosos. Encontraron que un compuesto, que bautizaron como ONC201, activaba la producción de unas proteínas supresoras de tumores llamadas TRAIL [1].

Proteína de la superficie de ciertas células que se une a otra proteína que se llama TRAIL, que puede destruir células cancerosas. Un aumento de la cantidad o actividad del TRAIL-R2 en las células cancerosas puede destruir más células.

“TRAIL-R2”. Diccionario del cáncer en español del NCI, consultado el 24 de mayo de 2014.

Viendo estos sorprendentes resultados, utilizaron la espectrometría de masas para determinar la estructura del compuesto. ¿El problema? Durante un análisis de este tipo, las moléculas suelen romperse en trocitos. Y a veces, en moléculas muy similares, incluso un químico experto puede equivocarse y juntar esos trocitos de forma errónea.

Las patentes y los ensayos clínicos

Convencidos de que habían juntado bien todos los trocitos de ONC201 para determinar su estructura, los investigadores de la Penn State University patentaron la molécula [2] y comenzaron los primeros ensayos clínicos, que actualmente se encuentran en Fase II. Esto quiere decir que el medicamento se está probando en grupos de 100-200 personas y comparando con los efectos de un placebo y, en caso de que todos los estudios fueran favorables, podrían situar al medicamento en el mercado en unos 5-8 años.

Entonces, llegaron los problemas. Unos investigadores del Instituto Scripps de California se interesaron en ONC201. Sintetizaron en sus laboratorios la molécula que habían patentado sus colegas de Pennsylvania. Pero cuando probaron su actividad antitumoral encontraron que la molécula que habían preparado era biológicamente inactiva. ¿Cómo podía ser?

El equipo del Scripps pidió una muestra de ONC201 al NCI. Esta vez, consiguieron cristalizar el producto y hacerle una “foto” con rayos x. Imaginad su sorpresa al ver que la estructura no correspondía con la propuesta (y patentada) por sus colegas de la costa este.

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Estructura errónea propuesta (en rojo, izquierda) y estructura correcta (en verde, derecha) de ONC201.

Nada más descubrir esto, la nueva estructura se publicó [3] y está intentando ser patentada por otra empresa farmacéutica: Sorrento Therapeutics. Como podéis imaginar, la guerra en los tribunales entre las dos compañías está a punto de empezar.

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Estructura cristalina correcta de ONC201, publicada por K. D. Janda y colaboradores (©Wiley-VCH 2014)

¿Un fallo en el sistema?

No es la primera vez que ocurre una asignación estructural errónea, pero sí es la primera vez que se ha llegado tan lejos en unos ensayos clínicos con una estructura errónea del fármaco. Nick Levinson, postdoc en Stanford y descubridor de un fallo similar hace un par de años con otro antitumoral, encuentra “sorprendente que un medicamento llegue tan lejos, pase tantos controles y ensayos clínicos sin ni siquiera haber determinado correctamente su estructura“. Es sólo un caso, pero “señala un enorme agujero en todo el proceso“, añade. Quizás, a partir de ahora, aumenten todavía más las exigencias y los requisitos para comenzar un ensayo clínico en humanos.

Referencias

  1. W. S. El-Deiry et al. Science Translational Medicine 2013, 5 (171), p. 171ra17. 
  2. US Patent #8673923
  3. K. D. Janda et al. Angewandte Chemie International Edition, 2014, asap.
  4. Tug of war over promising cancer drug candidate. C&EN, 21 de mayo de 2014. Consultado el 24 de mayo de 2014.

Notas

La serie “Química y patentes”

Acerca de isqch

El Instituto de Síntesis Química y Catálisis Homogénea (ISQCH) es un instituto de investigación química mixto entre el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad de Zaragoza.

4 comentarios el “Química y patentes (III): la importancia de la estructura molecular

  1. jigarciaisqch
    30/05/2014

    Excelente post, Fernando, como nos tienes (mal)acostumbrados… Otro aspecto sorprendente del tema que nos traes hoy es cómo una variante estructural tan aparentemente “inocente” puede cambiar completamente las propiedades biológicas de las moléculas, haciendo que una de las estructuras sea activa, hasta el punto de poderse comercializar, mientras que la otra es inactiva por completo. Maravillosa exquisitez química la que hay que tener, no solo para sintetizar la estructura correcta, sino también para determinarla de forma inequívoca. ¿Cómo no vamos a disfrutar con nuestro trabajo?

  2. Gracias JI por tus palabras😉 En cuanto me pasó Héctor el link de C&EN me entró el gusanillo de contarlo, porque la verdad es que era un caso muy curioso (y que seguro da mucho de qué hablar, porque supongo que las dos empresas no se pondrán de acuerdo fácilmente).

    Como dices, ¿cómo no va a gustarnos la Química?

  3. eduardo
    09/10/2014

    Muy interesante tu artículo. En realidad, en las bases de datos de las empresas hay una gran cantidad de compuestos que tienen mal asignadas las estructuras. En casos de isomería, se hace muy difícil determinar la estructura absoluta por RMN. No sé cuántas empresas usan la cristalografía para determinar la estructura de los compuestos que ponen en fase clínica. En general, hoy día, si se co-cristaliza el compuesto con la enzima de interés, la estructura tridimensional del compuesto se vuelve obvia.

  4. Gerardo
    16/03/2016

    excelente articulo felicidades y como comentan COMO NO DIFRUTAR LA QUIMICA

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