Química y patentes (I): el litio y el trastorno bipolar

Fernando Gomollón Bel (ISQCH)

En este blog ya os hemos hablado en alguna ocasión sobre uno de los métodos que tienen los investigadores para dar a conocer sus resultados: la publicación de artículos en revistas científicas (ver Publica o perece 1 y 2). Pero no os hemos contado casi nada sobre las patentes. Y también son muy importantes para el avance de la Ciencia. Por un lado, garantizan que sólo aquél que ha producido el invento puede lucrarse con él durante los primeros 20 años. Por otro y gracias, precisamente, a esta exclusividad durante tanto tiempo, fomentan la innovación, haciendo que se investigue sobre vías alternativas para conseguir un mismo avance o buscando nuevos inventos que funcionen mejor que los ya patentados para poder sacarles provecho.

Para descubrir más sobre el (desconocido) mundo de las patentes te invito a escuchar El Nanoscopio #13 (emitido en Radio 3W el 7 de noviembre de 2013) y a visitar el blog sp3patents.

Pero no todo el monte es orégano. A veces, las grandes empresas patentan sustancias, las venden como la panacea universal y luego resulta que sí, malas no eran, pero existían otras alternativas mejores y más baratas que habían sido sospechosamente olvidadas en las campañas de márketing.

El caso del litio. [1]

El litio se ha utilizado en medicina desde mediados del siglo XIX. En 1847 el médico londinense Alfred Baring Garrod descubrió que suministrar carbonato de litio a los pacientes enfermos de gota ayudaba a disminuir la inflamación y a calmar el dolor de sus pacientes. Esto es debido a que el litio forma una sal de ácido úrico que es muy soluble en agua (y, por lo tanto, en el torrente sanguíneo) y de esta forma disuelve los depósitos sólidos de esta sustancia causantes de la inflamación. [2] [3]

Cristales de ácido úrico en el líquido sinovial de un enfermo de gota.

Más tarde, el litio empezó a usarse para tratar trastornos psiquiátricos. En 1870, Silas W. Mitchell, un neurólogo de Philadelphia, utilizó bromuro de litio como anticonvulsivo. Más tarde, lo usó para “calmar los nervios” en algunos de sus pacientes. [4] Su colega William Hammond, del hospital de Bellevue en Nueva York comenzó a recetar litio como tratamiento para el trastorno bipolar, entonces llamado simplemente “manía”. [5] Toda esta fiebre por el litio llegó a Europa a finales del s. XIX, cuando los hermanos daneses Carl y Friedrich Lange lo utilizaron en más de 35 pacientes para la profilaxis y el tratamiento de la depresión.

El litio dejó de usarse en Medicina hasta después de la IIª Guerra Mundial, aunque hubo quien durante los años 20 y 30 lo añadía a las bebidas carbonatadas para «darte más energía» y «conseguir unos ojos y un pelo más brillantes». Fuente: Ergo-Log.com

Pero el litio entonces cayó en el olvido hasta el final de la Segunda Guerra Mundial. Allá por 1949 un médico australiano llevó a cabo nuevos experimentos con litio en un hospital de veteranos de Melbourne. Habiendo leído los estudios de Garrod, administró a varios conejillos de indias distintas concentraciones de urato de litio y observó que los animales se calmaban. [6] Más tarde, cuando empezó a probar otras sales de litio sin el anión urato, observó el mismo efecto y concluyó que debía de ser el litio el que estaba produciendo la “relajación” en los conejillos de indias. Como en el hospital de veteranos, con decenas de soldados venidos del campo de batalla, no le faltaban pacientes con cuadros psicóticos, decidió administrar carbonato de litio y citrato de litio a 10 de ellos y en casi todos se produjo una clara mejoría. Pero sus resultados no se publicaron en una revista de renombre, sino en una publicación médica australiana con poco alcance. [7] En 1951 dos estudios independientes, uno en Australia (con 100 pacientes) y otro en las antípodas, en Francia (con 10 pacientes), confirmaron los resultados de Cade. Pero, pese a todo, el uso del litio cayó en el olvido.

La polémica de las patentes

El litio como tratamiento para el trastorno bipolar, ¿cayó en el olvido solamente por que se publicó en revistas de poco impacto? Si unos neurólogos franceses pudieron acceder al trabajo de Cade, ¿por qué no hicieron lo mismo los médicos del resto del mundo? Hasta mediados de los 60 no se usó de manera general en Europa. Y en EE.UU., la FDA no lo aprobó hasta 1970.

Imagen de una patente de dibenzoazepinas. Fuente: [9]

Todo esto pudo deberse a que varias farmacéuticas investigaban, por aquel entonces, la síntesis de varios derivados heterocíclicos como tratamientos para el trastorno bipolar como las fenotiazinas [8] o las dibenzoazepinas [9]. Otros laboratorios utilizaban compuestos muy diferentes, como los hidroxicarbamatos [10]. Todos estos compuestos, que sólo podían ser fabricados pagando los correspondientes derechos a los dueños de las patentes, podían dar a los laboratorios un gran beneficio. El litio, por el contrario, al ser un elemento de la tabla periódica, no se podía patentar, y nadie podía obtener grandes beneficios con él, ya que cualquiera podía fabricarlo y venderlo sin pagar ni un duro en royalties. La presión para evitar que se comercializara el litio era muy grande. Durante la década de los 60 hubo, incluso, varios investigadores que publicaron artículos y libros criticando la calidad de los estudios hechos con litio hasta la fecha, [11] e incluso diciendo que el tratamiento con litio era un “peligroso sinsentido”. [12] 

No obstante, se publicaron una gran cantidad de estudios demostrando que el litio era mucho mejor que el placebo. [13a-c] A mediados y finales de los 60 comenzó a administrarse de forma regular en Reino Unido (carbonato de litio, 1966) Alemania (acetato de litio, 1967),  Italia (glutamato de litio, 1970)… Cuando EE.UU. aprobó finalmente el litio como un tratamiento apto para el trastorno bipolar se convirtió en el quincuagésimo país en hacerlo.

Pastillas con litio.

Estudios más recientes, publicados durante la década de 1990, concluyeron que la “gracia” del litio no era que curara de manera efectiva el trastorno bipolar. Los tratamientos con neurolépticos y con benzodiacepinas también eran bastante efectivos. Lo que conseguía hacer el litio mucho mejor que sus rivales era prevenir las recaídas. Tras un tratamiento con litio tan sólo el 29% de los pacientes sufren recaídas, frente al 74% que lo hacen si han sido tratados con placebo. [14]

En el próximo artículo hablaremos de otra sustancia que, simplemente por el hecho de estar patentada y a pesar de su toxicidad fue utilizada durante muchísimos años por la industria del automóvil.

Referencias

1. Shorter, E. “The History of Lithium Therapy” Bipolar Disord. 2009, 11 (Issue Supplement s2), 4-9. [Pubmed: 3712976]
2. Garrod, A. B. “The Nature and Treatment of Gout and Rheumatic Gout”. London: Walton; 1859
3. “Gout”. Wikipedia (US). Consultado el 30 de diciembre de 2013 a las 18:10.
4. Mitchell, S. W. Clinical lecture on nervousness in the male. Med News. 1877; 35:177–184.
5. Hoy, la “manía” se considera una de las fases del trastorno bipolar: “Manía”. Wikipedia (ES). Consultado el 30 de diciembre de 2013 a las 18:17.
6. http://www.psycheducation.org/depression/meds/LithiumHistory.htm. Consultado el 30 de diciembre de 2013 a las 18:30.
7. Cade, J. F. J. “Lithium salts in the treatment of psychotic excitement.” Med J Aust. 1949 (2), 349–352. [PubMed: 18142718]
8. US Patent 3317385 A
9. US Patent 3221011 A
10. US Patent 3278380 A
11. Shepherd, M.; Lader, M.; Rodnight, R. “Clinical Psychopharmacology.” Philadelphia: Lea & Febiger; 1968.
12. Post, F. Entrevista en: Wilkinson, G., editor. “Talking About Psychiatry.” London: Gaskell; 1993. p. 167
13. [a] Baastrup P. C.; Poulsen, J. C.; Schou, M. et al. Prophylactic lithium: double blind discontinuation in manic-depressive and recurrent-depressive disorders. Lancet 1970, 2, 326–330. [PubMed: 4194439] [b] Coppen, A, Noguera, R, Bailey, J. Prophylactic lithium in affective disorders: controlled trial. Lancet 1971, 2, 275–279. [PubMed: 4104974]
14. Davis, J, M.; Janicak P. G.; Hogan D. M. Mood stabilizers in the prevention of recurrent affective disorders: a meta-analysis. Acta Psychiatr Scand. 1999 (100) 406–417. [PubMed: 10626918]

Este artículo participa en el XXXII Carnaval de Química: Edición Germanio cuyo anfitrión es el blog DIMETILSULFURO de Deborah García Bello.

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El Instituto de Síntesis Química y Catálisis Homogénea (ISQCH) es un instituto de investigación química mixto entre el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad de Zaragoza.

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