Moléculas a reacción

Blog de divulgación del Instituto de Síntesis Química y Catálisis Homogénea

Anestesia: moléculas que te hacen dormir (y 2)

(José I. García Laureiro, ISQCH)

En nuestra pasada entrega describiendo la historia del descubrimiento de los anestésicos generales, vimos que la acción de estas sustancias químicas estaba directamente relacionada con su solubilidad en grasas. Esta relación dio pie a la teoría lipídica de la acción anestésica, que venía a decir que cuanto más anestésico se disuelve en la membrana de la célula neuronal, más se deforma ésta, afectando el funcionamiento de los canales de iones responsables de la transmisión de la señal nerviosa. A la postre, esta disfunción causa la depresión del sistema nervioso y el efecto anestésico. Esta razonable explicación perduró durante 70 años, con pequeñas variaciones. Sin embargo, como decíamos en la entrada anterior, la ciencia se caracteriza por la revisión constante de las teorías, a la luz de los nuevos datos que se van recopilando, y, por razonable que parezca una teoría, si los datos la contradicen, debe mejorarse o sustituirse por otra nueva. Esto es lo que sucedió con la teoría lipídica, cuando se comenzaron a observar comportamientos anómalos. Dichas anomalías pueden resumirse en cuatro efectos:

Teoría lipídica de la acción anestésica

Teoría lipídica de la acción anestésica (Fuente: elaboración propia a partir de una imagen de Wikimedia Commons)

    • Los estereoisómeros de un anestésico producen efectos diferentes, a pesar de que su solubilidad en lípidos es similar.
    • Algunas sustancias muy solubles en lípidos no producen efecto anestésico, sino convulsiones.
    • Otras maneras de cambiar la fluidez de las membranas biológicas, como aumentar la temperatura, deberían producir el mismo efecto anestésico, cosa que no sucede.
    • Cuando se emplea una serie de sustancias análogas cuya solubilidad en lípidos aumenta gradualmente, a menudo se observa que el efecto anestésico alcanza un máximo, a partir del cual una mayor solubilidad en lípidos no causa un mayor efecto.

Todas estas anomalías llevaron a la realización de más experimentos y, ya en los años 80 del pasado siglo, se descubrió que ciertas proteínas se veían inhibidas por las sustancias anestésicas siguiendo una recta similar a la de Meyer-Overton. Esto llevó a la formulación de una nueva teoría, en la que el efecto anestésico se relaciona con la modificación de la acción de las proteínas de los canales iónicos de la membrana celular, pero sin la intervención de centros de unión específicos. Estudios computacionales, ya en los años 2000, parecen corroborar esta nueva teoría.

EL ÍNDICE TERAPÉUTICO Y LAS NUEVAS ANESTESIAS

Como vimos en la entrada anterior, durante un tiempo el éter venció su particular guerra con el cloroformo, debido a su menor peligrosidad (menos muertes causadas con su empleo en un estudio realizado con datos recogidos de 80.000 pacientes). Sin embargo, el éter dista mucho de ser la mejor opción como anestésico, lo que nos lleva a definir lo que se conoce como índice terapéutico.

El índice terapéutico se define como el cociente entre la dosis necesaria para producir el efecto terapéutico buscado y la dosis que provoca un efecto tóxico (en humanos) o letal (en animales de laboratorio). Como cada individuo presenta reacciones diferentes a una dosis determinada de una sustancia química (debido a su sexo, masa corporal, condición física o metabolismo), el índice se calcula de forma estadística, utilizando las dosis que causan el efecto (beneficioso o perjudicial) en el 50% de los individuos expuestos. Como ejemplo podemos citar el caso del alcohol etílico, que tiene un índice terapéutico de 10. Es decir, que bebiendo 10 veces la cantidad que provoca un efecto sedante, podemos entrar en coma etílico. Este es un índice bastante bajo, lo que explica que el whisky ya no se emplee como anestésico más que en las películas del oeste.

Anestésicos por inhalación modernos

Fuente: elaboración propia

Basándose en la relación de Meyer-Overton, los investigadores fueron descubriendo moléculas que poseían un efecto anestésico similar o mayor que el del éter, pero con efectos perniciosos mucho menores, es decir, con índices terapéuticos mucho mayores. Entre estas moléculas están el halotano, que se empleó entre los años 50 y 80 del siglo XX, el isofluorano, que los sustituyó, y el sevofluorano, que todavía se utiliza hoy en día como anestésico por inhalación. Todas estas moléculas tienen en común ser muy volátiles y lipofílicas, pero no presentan los efectos adversos del éter o el cloroformo en su empleo en humanos. Gran parte de todas estas propiedades de deben a la presencia de varios átomos de flúor en sus estructuras.

Sin embargo, hoy en día las anestesias que se emplean en los quirófanos son químicamente muy distintas a las que hemos estado comentando, y su mecanismo de acción se basa en la interacción de la molécula del anestésico con receptores específicos en determinadas proteínas de la membrana, interfiriendo con el funcionamiento normal de los canales iónicos. Estas uniones específicas normalmente implican el empleo de cantidades mucho menores del anestésico, que se traduce en índices terapéuticos mayores. Ejemplos de estas sustancias son el pentotal (ya en desuso), el propofol (un fenol), los barbitúricos o las benzodiazepinas. No obstante, muchos de estos compuestos tienen efecto sedante o hipnótico, pero no analgésico, por lo que se administran junto con opiáceos u otras sustancias capaces de eliminar el dolor.

¿Cuál es el índice terapéutico de los anestésicos específicos? Por ejemplo, la cocaína, que es un anestésico local, posee un bajo índice terapéutico de 15, mientras que la morfina, que se emplea como sedante y analgésico en clínica, tiene un índice terapeútico de 70, que empieza a considerarse como seguro. Otro viejo conocido, el tetrahidrocannabinol, el agente activo del Cannabis que también posee efectos sedantes y cuyo uso terapéutico aparece de tanto en tanto en las noticias, tiene un índice de 1000. De todas formas, los anestésicos y sedantes sintéticos que se emplean hoy en día son muy superiores, con índices terapéuticos que van de decenas de miles a cientos de miles, lo cual implica un empleo totalmente seguro para la salud. Por ejemplo, el opioide sintético remifentanilo, muy utilizado en anestesia, posee un índice de 33.000, es decir, 470 veces superior al de la morfina. La investigación en el campo de la analgesia y la anestesia produce moléculas cada vez más potentes para el fin deseado y con menos efectos secundarios o perniciosos.

¿Cómo serán los anestésicos del futuro? Una interesante opción que se maneja en los últimos años es el desarrollo de péptidos que sean capaces de provocar efectos de sueño y analgesia similares a los de los estados de hibernación de los mamíferos. En dichos estados, la temperatura corporal desciende enormemente, así como el nivel de respiración (un 2-3% de gasto de oxígeno con respecto a lo normal). También lo hace el ritmo de los latidos cardíacos (de más de 100 a 2 por minuto). Se sabe que si se toma plasma de un animal en estado de hibernación y se inyecta a uno activo, se induce una rápida disminución de la temperatura corporal, del nivel respiratorio y actividad cardíaca, y estos animales son capaces de estar una semana sin comer. Asimismo, el nivel de hormonas de estrés también disminuye. Está claro que algunos de los péptidos endógenos plasmáticos son capaces de inducir estados similares a la hibernación, lo que abre un campo de estudio al desarrollo de nuevas anestesias libres de estrés. De hecho, ya se conoce un péptido, el DSIP (Delta Sleep-Inducing Peptide), aislado por primera vez del cerebro de conejo, y que es capaz e provocar el sueño en diversos mamíferos, incluido el ser humano.

Hemos recorrido un largo trecho desde los simples éter y cloroformo, pero el camino de la investigación química para el desarrollo de nuevas y mejores moléculas funcionales que mejoren nuestra calidad y expectativas de vida no ha finalizado todavía.

Acerca de isqch

El Instituto de Síntesis Química y Catálisis Homogénea (ISQCH) es un instituto de investigación química mixto entre el Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y la Universidad de Zaragoza.

2 comentarios el “Anestesia: moléculas que te hacen dormir (y 2)

  1. luisreig
    24/08/2012

    Enhorabuena, por este artículo y por el anterior, son geniales.

    • jigarciaisqch
      24/08/2012

      Muchas gracias, luisreig. Lo hacemos lo mejor que podemos y sabemos…

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Esta entrada fue publicada en 24/08/2012 por en Sustancias de interés y etiquetada con , , , , .

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